由药物作用引起肝组织损害而发生的肝炎叫做药物性肝炎。肝脏是人体最大的“化工厂”，不但是处理体内正常代谢产物的重要器官，同时还是所有药物代谢和转化（即解毒）的器官。临床所用的绝大多数药物，尤其是口服的非极性药物，经消化道吸收进入肝脏后，在某些酶类如单氢氧化酶、水解酶、乙酰转移酶等的作用下，由脂溶性药物转变为极性强的水溶性化合物，然后随胆外或尿液排出体外。而有些药物则不被转变为极性化合物，在肝脏中直接降解或灭活。

药物性肝炎病因

肝脏是药物进入人体后最重要的代谢场所，药物大多经肝脏代谢，当药物的用量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成伤害，即所谓药物性肝炎。特别是不恰当地合用两种或两种以上药物时，损害更甚，会造成部分肝细胞坏死，出现黄疸、血清谷丙转氨酶升高等肝功能异常情况。

临床症状可有肝区不适，腹胀，食欲减退，恶心，乏力等，实验室检查，最早最常见的为血清转氨酶增高，亦可发生黄疸，血胆红素增高，其他尚有血碱性磷酸酶，谷氨酰转肽酶增高。药物性肝炎的临床表现很像急性病毒性肝炎，如果不注意病人用药情况，误诊为病毒性肝炎住入隔离病房者屡见不鲜。可引起药物性肝炎的药物主要有解热镇痛抗炎药、镇静催眠药、抗结核药、抗寄生虫药以及某些抗菌药和激素类药物等，应慎用。

由此可见，病人在服用药期间应密切观察，一旦出现上述肝炎征候，应考虑药物性肝炎的可能。如服用对肝有损伤作用的药物时，服药期间务必注意两点：(1)用药剂量不宜过大，必须严格遵守医嘱，不要道听途说自行买药服用。(2)注意观察不良反应，如需长期使用，还应用定期随访肝功能试验，以便及早发现肝损。早期发现肝损害，及时停用有关药物，极大多数病人可恢复，只有很少的药物性肝炎，可演变为慢性肝炎。

药物性肝炎的诊断标准

(1)给予药剂后，大多于1～4周内出现肝损害的表现(睾丸酮类激素例外)。

(2)初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。

(3)周围血液内嗜酸粒细胞大于6%。

(4)有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床征象。

(5)巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验阳性。

(6)各种病毒性肝炎血清标志阳性。

(7)偶然再次给药又发生肝损害。

具备上述第一条，再加上其中任何两条均可考虑为药物性肝炎。

药物所致肝损害的重要因素

药物所致肝损害的两个重要因素包括，一为药物本身对肝脏的损害，二为机体对药物的特异质反应。故前者常被称为可预测性损害，后者则多呈不可预测性。

一、中毒性肝损害

通过此途径引起肝损害的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损害又分为两型：直接损害和间接损害。

直接损害的药物多属于原浆毒性，除引起肝损害外，也可同时引起其他脏器的损伤，其对肝细胞及细胞器无选择性，此类药物的损害主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，使细胞结构和功能破坏。其他自由基、氧基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性，导致肝细胞死亡。另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、自由基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤，通过直接途径引起肝损害的常见典型药物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。

间接性肝损害主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变而致。根据其干扰代谢的环节不同，可分为细胞毒型和胆汁淤积型。⑴细胞毒型：药物选择性的干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等。⑵胆汁淤积型：此型又分为两类，单纯淤胆（毛细胆管型）和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症（肝细胞毛细胆管型）。前者的典型药物有甲睾类同化激素与口服避孕药。肝细胞毛细胆管型的典型药物为氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤胆也部分的通过此途径。氯丙嗪可与胆盐形成不溶性复合物，改变肝细胞的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；抑制肝窦Na＋－K＋ATP酶，减少肝细胞对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，最终造成淤胆，并同时导致肝细胞膜完整性受损，肝细胞肿胀、甚至破坏，引发药物性肝炎。

二、免疫介导性肝损害

由于多数药物分子量较小，一般只具有反应性而尚无抗原性，很少直接激发机体的免疫应答，但在某些特异质个体，这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原；部分药物也可在药酶系统（如细胞色素P450系统）的作用下，发生生物转化或生成某些代谢物，继之与一些载体蛋白结合，形成抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。免疫介导性肝损害的典型药物之一为氟烷类麻醉药，其在细胞色素P450酶系统CYP2E1的作用下，生成代谢产物三氟乙烷氯化物，后者可与肝细胞内质网的多肽结合，形成完整抗原，诱发免疫反应。免疫介导性肝损害既可通过产生特异性抗体，激发体液免疫；也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制，激发细胞免疫，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。

三、遗传因素或个体特异质在药物性肝损伤的作用

一些药物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数用者身上，这种反应不能用动物试验复制，故一般认为此类药物性肝损伤与个体遗传或特异质有关。与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和免疫介导的变态反应性损害。

1．代谢异常引起的中毒性损害：由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异。例如，异烟肼的代谢速率可分为快乙酰化和慢乙酰化两种，分别由常染色体的两个等位基因R和r构成的纯合子或杂合子的显性或隐性决定。位于肝细胞表面内质网上的P450系统是由众多P450酶组成的一组代谢酶系统，每一种P450酶均由一种基因编码，与人类药物代谢有关的P450酶主要有P450Ⅰ、P450Ⅱ与P450Ⅲ。当某种P450酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P450Ⅱ-D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常药异喹呱的代谢能力降低，并可使β受体阻滞剂、α1受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，有资料表明，某些个体存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少，故这类个体由于解热镇痛药引起肝损害的可能性明显增强。

2．免疫介导的变态反应性损害：部分药物自身并不具有抗原性，但某些个体，由于代谢异常，药物的代谢产物与细胞蛋白结合，刺激机体产生抗体，后者甚至可成为机体的自身抗体，如异烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组份抗体，引发免疫应答、或激发细胞免疫，释放淋巴因子，最终导致免疫性肝细胞破坏。

由遗传因素或特异质导致的代谢异常性中毒性肝损害，常无皮疹、发热、嗜酸粒细胞增多等变态反应的临床表现。再次给药时复制出的表现出现时间也稍晚，而免疫介导的药物性肝损害表现则会迅速出现。由遗传因素或特异质诱发的药物性肝损害个体，既可以单独通过代谢异常引起的中毒性途径或免疫介导途径，也可以同时通过两条途径引起肝脏损伤。

药物性肝炎的症状

不同药物引起的肝炎临床表现差别很大。可表现为急性、慢性肝炎。

急性药物性肝炎多数发热不明显，可有乏力、尿色加深、皮肤搔痒、肝肿大、肝功能异常等，严重者可出现暴发性肝衰竭，肝细胞大量坏死，病人在一至两周内可死亡。约10％—20％的暴发性肝衰竭是由药物引起的，其死率高达50％以上。

慢性药物性肝炎起病缓慢，常伴有肝脾肿大，部分患者可出现关节炎、肾损害、皮肤黏膜病变等肝外表现。如果未及时停药进行治疗可出现肝功能衰竭或发展为肝硬化。

急性药物性肝炎分类

1、肝细胞型

①肝炎型：临床表现类似一般病毒性肝炎，黄疸出现前1～2天有乏力、胃纳减退、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状。但病程中无发热，肝脏肿大，胆有压痛。严重病例可呈肝衰竭表现，可并发肝昏迷而死亡。生化检查：ALT、AST明显增高，BSP滞留和凝血酶原时间延长。

②脂肪肝型：临床表现特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎。病人有感染的背景，一般连续用药3～5天以上，出现恶心、呕吐、厌食、上腹痛、尿色深、肝肿大、黄疸、肾功能减退，有少尿、血尿素氮增高及代谢性酸中毒。生化检查：转氨酶明显增高，血清胆红素一般低于17。1μmol/L，亦可高达51。3μmol/L。凝血酶原时间延长，偶有血糖过低，主要由于大剂量静滴四环素引起，静注门冬酰胺酶时亦可引起。本病预后差，如不及时停药，病死率很高。

2、肝内胆淤型

①单纯胆淤型：临床表现为起病隐袭，常无前驱症状，发病时无发热、皮痛或嗜酸粒细胞增多。黄疸轻，于停药后很快消失。生化检查：可见AST增高，黄疸出现前已有BSP滞留，碱性磷酸酶和胆固醇大多正常。

②胆淤伴炎症：可有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力、皮疹，随后出现黄疸，皮肤瘙痒，大便色浅，肝大并压痛，嗜酸细胞增加。生化检查：胆红素、转氨酶、胆固醇及碱性磷酸酶均中高度升高。

(3)混合型：有不少药物所致肝损害不易明确归类，表现为肝炎型，可伴有不同程度的轻度胆淤。同时伴有肝外器官损害，如皮疹、淋巴结病变、骨髓和血象改变、心肌炎、间质性肾炎、关节炎等。一般认为，此型肝损害由免疫机理所致。

影响药物性肝炎的因素

1、药物剂量：一般对肝细胞有直接毒性的药物，剂量越大，肝损害越严重。

2、应用期限：有些药物引起肝损害与用药持续时间有关，如异烟肼引起的肝损害多在用药3个月以上发生。

3、年龄：一般老年人易发生药物肝毒性，主要原因是，肝细胞内微粒体酶系统的活性降低，对某些药物的代谢能力降低。老年人常采用多种药物合用，药物彼此干扰。有些药物主要经肾排出，老年人的肾小球滤过作用常减退，肾排泄减少，除造成药物的血液浓度增高外，尚可出现代偿性胆汁排出量增加。此外还有许多目前尚不明了的影响因素也可使老年人较易发生药物性肝毒性。

4、性别：特异性变态反应性引起的药物性肝损害多见于女性。

5、营养状态：营养缺乏，尤其是蛋白质缺乏，可使肝内具有保护作用的分子，如谷胱甘肽减少，增加机体对药物肝毒性的易感性。

6、肝脏的原有疾病：如肝硬变患者对许多药物的代谢作用均降低，以致于药物易蓄积在肝内，造成肝损害。肝功能严重损害的肝病患者，往往对一般剂量的镇静药（如吗啡类药物）特别敏感，甚至可诱发肝性脑病。

预防药物性肝炎的方法

为了防止药物性肝炎的发生，医生、病人和家属都应掌握以下几个原则：

1、在病情尚不十分明确的情况下，切忌长期、大量滥用药物。尤其是病人，一定要在医生指导下服药，千万不能自作主张，胡乱吃药。

2、临床医生要对所用药物的药理、药效、毒副作用及禁忌症了如指掌，慎重选择药物的种类，非到万不得已，尽量少用或不用对肝脏有毒性作用的药物。如抗生素类、抗肿瘤及解热镇痛药，很容易引起过敏反应；又如各种含有同种或异种蛋白质的生物制剂，常能诱发过敏性肝损害等，临床医生在处方时应时刻引起警惕，尽量避开这些对肝脏有毒副作用的药物。

3、某些新药，特别是化学合成制剂，在还未充分认识其肝毒性之前，即使未见有关过敏病例的报告，也不能轻易冒然使用。因为随着用药例数的增多，发生过敏性肝损害的可能性也越大，都是经过大量临床验证后发现其肝毒性作用的，故应用此类新药时，患者应定期检查肝功能。

4、选用的药物随着药量的增大或用药时间的延长，产生肝损害的机会相对也大，不能不谨慎对待。尤其是在明知某些药物有肝毒性，但由于病情需要不得不用的情况下，特别要控制用药的剂量和时间。

5、用药还应紧密结合患者的基本状况。如：①患者处于空腹饥饿状态；②患者长期营养缺乏；③嗜酒或饮酒之后；④曾对多种药物产生过敏反应者；⑤同时服用多种药物；⑥患者受细菌感染或肿瘤手术不久者，机体免疫功能低下；⑦原来患有肝病、肝功能状况不良者。以上这些情况，都应尽量慎重用药，尤其肝毒性药物。用药前后及用药期间应定期检测肝功能，随时观察药物的毒性反应。

6、利用药物代谢的相互作用防止药物性肝损害；①利用半胜肢酸促进谷航甘肽贮量恢复的作用，来减轻扑热息痛的毒性。②利用对氨基水杨酸（PAS）阻断异烟助的乙酸化作用，来减轻和防止异烟胁对肝脏的损害。③利用含氧硫基（SH基）的药物，以预防其他药物引起的肝损害。

药物性肝炎治疗原则

1、立即停用对肝有损害的药物。

2、一般治疗与其它原因所致的急、慢性肝炎相同，如及时休息，给予高热量、高蛋白的饮食，如有出血、肝昏迷应按出血、肝昏迷处理。

3、补充B族维生素和维生素C，有出血倾向加用维生素K。

4、尽量用有特殊治疗作用的药剂，如异烟肼引起的肝炎可用较大剂量的维生素B6静点。

5、有过敏、黄疸较深、病情严重者，可用肾上腺糖皮质激素，待病情减轻后逐渐减量。

6、胆汁淤积型的患者应用苯巴比妥与消胆胺治疗，黄疸重者可用中药茵栀黄治疗。

可引发药物性肝炎的药物

引起药物性肝炎的药物很多，有研究表明，目前已确定对肝脏有不同程度损害作用的药物有600余种，其中最主要的有抗生素类、解热镇痛剂、抗结核药、神经系统疾病用药、消化系统用药、麻醉药、代谢性疾病用药等。