药物性肝病在诊断时应予以考虑出现药物性肝损伤的危险性受到许多获得和遗传性因素影响。获得性因素包括年龄、性别、营养状态(肥胖促进氟烷引起的肝毒性)、怀孕(大多数四环素诱导的严重肝炎出现在静脉使用四环素的孕妇)、慢性酒精滥用、药物相互作用、肝外疾病。遗传性因素包括细胞色素P450酶的缺陷乙酰化作用和磺化氧化作用异常、谷胱甘肽合成酶缺陷、谷胱甘肽S-转移酶缺陷、免疫系统遗传变异等。此外已有或共存的肝病也可影响损伤的模型。药物性肝病的诊断主要依据发病的时间过程特点和临床诊断标准并排除其它因素。其时间特点包括以下几个方面：

(1)可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病(1～2天)。一年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。

(2)药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。

(3)偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给一片药物有时会引起暴发性肝炎。

此外还需要排除其它能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学上与病毒感染相符合的情况(吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行)。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析(A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒)。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其它适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染(如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属)，年轻患者应排除Wilsons病。

支持药物性肝病的诊断依据有：年龄大于50岁;服用许多药物;服用已知有肝毒性的药物;出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性;肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。